乳腺癌药
肺癌药
肝癌药
卵巢癌药
前列腺癌药
胆囊癌药
胃癌药
甲状腺癌药
胰腺癌药
膀胱癌药
食管癌药
宫颈癌药
结直肠癌药
淋巴瘤药
肾癌药
子宫内膜癌药

更多

免疫治疗
靶向药
内分泌药
中药
细胞治疗

首页 > 癌症药物 > 靶向药物 > 奥加伊妥珠单抗 > 最新研究

ADC知多少?——以奥加伊妥珠单抗为例谈ADC的机制、发展与疗效

来源:CCMTV血液频道 2023-01-27 14:59:03

从“魔法子弹”到ADC药物的诞生
 

早在1913年,Paul Ehrlich就首次提出“魔法子弹”和药物靶向性概念。然而直到上世纪70年代抗体技术迅速发展后,首个抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADC)——靶向CD33的Gemtuzumab ozogamicin(GO)才于2000年获美国FDA批准用于治疗急性髓系白血病(AML),从此开启了ADC药物这一肿瘤治疗领域“魔法子弹”的进阶之路。[1]UVq帝国网站管理系统

ADC类药物是由人源化或人单克隆抗体(mAb),通过连接体与高度细胞毒性小分子结合。其中,依赖高亲和力的特异性抗体,能更精准地打击癌细胞,避免对正常组织细胞的损伤。目前所有的ADC抗体都是IgG分子,其优势在于对靶抗原具有高亲和力,并且在血液中具有较长的半衰期,使得其在肿瘤部位的积累增加。合适的连接体需要在血液循环系统中稳定存在,但定位在肿瘤细胞内或附近时又能快速地释放活性小分子毒性药物。连接体的不稳定性将会导致小分子毒性药物的过早释放,造成对正常组织细胞的损伤,因此要求连接体除了需要具有可偶联的合适的功能基团、强大的细胞毒性、疏水性,而且要在生理条件下非常稳定。[2]

将肿瘤杀伤力强的小分子毒素药物和单克隆抗体通过连接体偶联,形成的偶联物能利用单克隆抗体的靶向性,特异性识别肿瘤细胞表面抗原,经内吞作用进入细胞内部,利用细胞内的蛋白酶释放细胞毒物,杀死肿瘤细胞,以达到提高药效,增大“治疗窗”的目的。[3]UVq帝国网站管理系统

 
 
图片UVq帝国网站管理系统
图1  ADC药物结构图

相较于传统化疗手段,ADC药物是一种新型的治疗方法,具有传统药物无法实现的肿瘤特异性和效力。但第一代ADC药物利用抗体上的赖氨酸通过酰胺键与活化的羧酸酯连接体连接,连接体在血循环中不稳定,故而在实际临床运用中具有一定局限性。UVq帝国网站管理系统

 
ADC药物的进阶之路:第二代ADC
 

在第一代ADC药物已经开始探索使用更有效(相较于传统细胞毒药物,杀灭肿瘤细胞的效力提高了数百倍甚至更高)小分子毒素药物如刺孢霉素(又名“卡奇霉素”)等的基础之上,近10年来单抗类药物迅猛发展,这些都为第二代ADC药物的产生创造了条件。ADC药物要发挥作用,必须在肿瘤细胞内部和周围达到一个游离小分子毒素药物的阈值水平(即IC50,half maximal inhibitory concentration,半抑制浓度),目标抗原、抗体、连接体和细胞毒性药物等因素都可影响该阈值,因此这些因素成为优化偶联的关键,决定了ADC药物的性能。[4]UVq帝国网站管理系统

相较于第一代,大部分的第二代ADC药物引入了更为稳定的不可裂解硫醚连接体,提高了药物的血浆稳定性,降低脱靶毒性,同时使用了更强效的微管蛋白抑制剂或DNA损伤药物等,避免了靶抗原表达量低和ADC递送有限而造成的药效削弱,在血循环中稳定性较好,耐受性较好,改善了细胞毒药物的治疗指数。[5]UVq帝国网站管理系统

目前已获批上市的第二代ADC药物包括奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin, InO)、维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、恩美曲妥珠单抗(Ado-tRAStuzumab emtansine)等。其中,作为第二代ADC药物在血液肿瘤治疗领域的代表,InO于2017年获得FDA批准用于成人难治/复发前体B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗UVq帝国网站管理系统

InO由人源化的IgG4、抗CD22单抗、小分子细胞毒药物刺孢霉素和可裂解连接体二甲酰肼三部分组成。抗CD22单抗与肿瘤细胞表面CD22抗原结合后迅速内化,刺孢霉素在肿瘤细胞内释放,结合到DNA,诱导双链DNA断裂,最终导致肿瘤细胞凋亡。[6][7]微管蛋白抑制剂通过干扰有丝分裂、改变细胞骨架结构,使得快速分裂的肿瘤细胞死亡,但对处于非分裂或静态的肿瘤细胞无计可施。而刺孢霉素作为DNA损伤剂,通过双链断裂等方式破坏DNA,其作用机制不依赖于细胞周期的进程,因此对于不分裂或者分裂缓慢的肿瘤细胞也有显著的杀伤效果。[8]UVq帝国网站管理系统

图片图2  INO-VATE研究设计UVq帝国网站管理系统

InO的靶抗原为CD22,据研究CD22是治疗ALL的理想靶抗原。由于CD22在大多数(>90%)B细胞ALL患者中特异性表达,且不在造血干细胞或其他正常组织中表达,因而大大提高了药物靶向治疗的特异性。此外,CD19是BiTE和很多CAR-T细胞治疗的靶点,CD19抗原的丢失是这两种治疗复发的常见机制,但即使是在CD19靶点丢失的情况下仍能检测到CD22抗原靶点,因此在BiTE和CD19-CAR-T疗法复发后仍可以使用InO。CD22不会随着与配体结合或抗体交联而进入细胞外环境,而是迅速内化,因此成为ADC药物进行细胞毒性药物传递的理想靶点,靶向CD22的InO在临床研究中也已显示出了卓越疗效。[9]UVq帝国网站管理系统

INO-VATE研究是首个评估InO对比标准化疗(SoC)治疗R/R ALL的有效性及安全性的全球多中心III期临床研究。[10]UVq帝国网站管理系统

图片UVq帝国网站管理系统

图3  INO-VATE研究的CR/CRi率及MRD阴性率结果UVq帝国网站管理系统

有效性方面,结果显示InO对比SoCUVq帝国网站管理系统

①实现更高CR/CRi率(80.7% vs 29.4%; P<0.001)UVq帝国网站管理系统

②应答患者实现了更高的MRD阴性率(78.4% vs 28.1% P<0.001)UVq帝国网站管理系统

③更多患者接受了HSCT治疗(48.2% vs 22.2%)UVq帝国网站管理系统

PFS延长(5.0 个月vs 1.8个月; P<0.001)UVq帝国网站管理系统

⑤中位OS延长(7.7个月 vs 6.2 个月; P=0.0105)UVq帝国网站管理系统

⑥2年生存率延长(23% vs 10%)UVq帝国网站管理系统

⑦3年生存率延长(20.3% vs 6.5%)UVq帝国网站管理系统

⑧无论肿瘤负荷如何,均可显著延长患者的OS (HR 0.60; P=0.0335)。此外,InO桥接移植 vs 不桥接移植,中位OS 12.6个月 vs 7.1 个月(P=0.0065),由此可见,桥接移植可进一步提升InO给患者带来的生存获益。[10][11]UVq帝国网站管理系统

安全性方面,InO组与SoC组相比安全性相当,不良事件可控,患者耐受性良好。在III期试验INO-VATE ALL研究InO治疗组(n=164)中,有14%的患者发生了InO相关的VOD;InO组患者在治疗中或治疗后未接受SCT干预的情况下,有3%(5/164)的患者发生VOD;InO组进行后续SCT的患者中有23%发生VOD,大部分在移植后3-57天内发生(中位时间为15天)。[12][13]UVq帝国网站管理系统

但在实际临床中可以采取一些预防措施降低VOD/SOS的发生率,如根据疾病状况考虑推迟HSCT、避免同期服用肝毒性药物、预防性使用熊去氧胆酸、对前期经多线治疗患者降低allo-HSCT预处理强度等。[14]UVq帝国网站管理系统

此外,InO组&ge;3级感染发生率相对较低(InO 28% vs SoC 54%);&ge;3级骨髓抑制不良事件的发生率也相对较低(如血小板减少InO 42% vs SoC 59%、贫血24% vs 47%、白细胞减少33% vs 42%)。[15]UVq帝国网站管理系统

第三代ADC药物及未来展望

第三代ADC药物利用小分子药物和单克隆抗体的位点特异性结合,产生均一的药物-抗体比(DARs)(DAR为2或4),具有一致DAR的三代ADC药物显示出更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。UVq帝国网站管理系统

放眼全球范围,目前有多个III期的ADC相关研究正在进行,ADC在实体瘤领域的治疗也大有作为。期待有更多振奋人心的数据问世,造福临床UVq帝国网站管理系统

 
参考文献

1. Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress [J]. Nat Rev Cancer 2008;8(6):473-80. DOI: 10.1038/nrc2394.UVq帝国网站管理系统

2. Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries [J]. Protein Cell 2018;9(1):33-46. DOI: 10.1007/s13238-016-0323-0.UVq帝国网站管理系统

3. Dan N, Setua S, Kashyap VK, et al. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Chemistry to Clinical Implications [J]. Pharmaceuticals (Basel) 2018;11(2) DOI: 10.3390/ph11020032.UVq帝国网站管理系统

4. Panowski S, Bhakta S, Raab H, et al. Site-specific antibody drug conjugates for cancer therapy [J]. MAbs 2014;6(1):34-45. DOI: 10.4161/mabs.27022.UVq帝国网站管理系统

5. Beck A, Goetsch L, Dumontet C, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates [J]. Nat Rev Drug Discov 2017;16(5):315-37. DOI: 10.1038/nrd.2016.268.UVq帝国网站管理系统

6. Advani A, Coiffier B, Czuczman MS, et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary clinical activity of inotuzumab ozogamicin, a novel immunoconjugate for the treatment of B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of a phase I study [J]. J Clin Oncol 2010;28(12):2085-93. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.1900.UVq帝国网站管理系统

7. Jabbour E, O'Brien S, Ravandi F, et al. Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia [J]. Blood 2015;125(26):4010-6. DOI: 10.1182/blood-2014-08-596403.UVq帝国网站管理系统

8. Shor B, Gerber HP, Sapra P. Preclinical and clinical development of inotuzumab-ozogamicin in hematological malignancies [J]. Mol Immunol 2015;67(2 Pt A):107-16. DOI: 10.1016/j.molimm.2014.09.014.UVq帝国网站管理系统

9. Yurkiewicz IR, Muffly L, Liedtke M. Inotuzumab ozogamicin: a CD22 mAb-drug conjugate for adult relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia [J]. Drug Des Devel Ther 2018;12:2293-300. DOI: 10.2147/DDDT.S150317.UVq帝国网站管理系统

10. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia [J]. N Engl J Med 2016;375(8):740-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1509277.UVq帝国网站管理系统

11. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study [J]. Cancer 2019;125(14):2474-87. DOI: 10.1002/cncr.32116.UVq帝国网站管理系统

12. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Advani AS, et al. Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study [J]. Lancet Haematol 2017;4(8):e387-e98. DOI: 10.1016/S2352-3026(17)30103-5.UVq帝国网站管理系统

13. Pfizer Inc. Inotuzumab ozogamicin Summary of Product Characteristics. 2018.UVq帝国网站管理系统

14. Mohty M, Malard F, Abecassis M, et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) [J]. Bone Marrow Transplant 2015;50(6):781-9. DOI: 10.1038/bmt.2015.52.UVq帝国网站管理系统

15.注射用奥加伊妥珠单抗说明书(2021 年 12 月 20 日)UVq帝国网站管理系统

*仅供医疗卫生专业人士学术参考,不构成医学建议和推广UVq帝国网站管理系统

审批编号:PP-INO-CHN-0360UVq帝国网站管理系统

到期日:2023/11/7UVq帝国网站管理系统